又到深秋，层林尽染。今天我们继续讲热衷染色的细菌学家——埃尔利希的故事。
免疫学研究源于人类希望抵抗传染病，侧链学说从诞生之日起就不断修改完善。1908年，埃尔利希提出受体“锁-钥”模型，为研发化学药奠定基础。
在埃尔利希提出受体“锁-钥”模型30年前，英国生理学家兰格利还是剑桥大学的研究生。1878年，他在研究毛果芸香碱对猫唾液分泌的影响时，发现阿托品可以阻断毛果芸香碱的作用。
健客：今天怎么那么多专业词汇啊！什么毛果芸香碱，什么阿托品，有点耳熟，但不了解什么意思。
云飞：这也许就是医学望而生畏的症结所在。不急，慢慢来。在南美洲的丛林里，有一种灌木，很久很久以前，当地人就知道咀嚼它的叶子会流口水，这样就不会口渴了。1874年，巴西医生古汀哈开始研究这种灌木，并于1875年从它的叶子中分离出一种生物碱，这就是毛果芸香碱。很快，人们就关注其对汗腺、唾液腺及瞳孔的影响。皮下注射10-15毫克，人就能出2-3升汗，500毫升的矿泉水瓶子能装4-6瓶，与此同时，人的唾液分泌也会明显增加。
阿托品存在于数种茄科植物内，如颠茄、天仙子、曼陀罗及茄参等，于1833年首次分离出来。小剂量的阿托品可使唾液腺、汗腺、泪腺及呼吸道腺体的分泌显着减少。
“受体物质”是兰格利创造的词汇。他假定在神经末梢或腺体细胞中存在着一种物质，这种物质既可以和阿托品结合，又能与毛果芸香碱结合。这种结合可以看作是“占地盘”。一旦阿托品占了地盘，毛果芸香碱就没办法发挥作用了。
1894年，德国化学家菲舍尔提出“锁-钥”模型，探讨生物分子如何通过相互作用来执行生物学功能。后来，他认为酶和底物的关系就类似“钥匙和锁”的关系，酶好比是钥匙，底物好比是锁。酶只能催化那些具有特定结构、可以很好结合其催化位点的底物，使其发生生化反应。
云飞：关于酶，之前还线年，巴斯德在研究发酵时发现，认为活酵母是发酵产生酒精的关键。又过了40年，1897年，德国化学家毕希纳进一步研究之后发现，如果将能够引起酒精发酵的活酵母研磨碎，仍旧能使糖发酵形成酒精。这说明即使活酵母不存在，但酵母细胞内的物质仍然能够起作用。他把这种具有发酵能力的物质称为酶。经过长期科学研究，在学术上认为酶是一类大分子生物催化剂。酶能加快化学反应的速度。在酶催化的反应中，反应物称为底物，生成的物质称为产物。物质间发生的化学反应往往错综复杂、变化万千。不少化学反应需要在一定条件下发生的，缺少了反应条件，有的反应就不能发生，或进行得很慢。和所有的催化剂一样，酶通过降低反应激活能量，加快化学反应的速率。以初步分解蛋白质为例，胃蛋白酶将食物中的蛋白质分解为小的肽片段。肽是是蛋白质分子片段，介于氨基酸和蛋白质之间的有机物，它的分子量比蛋白质小，而比氨基酸大。
健客：想起来了，之前讲牛奶的时候，有医生认为鲜牛奶和纯牛奶在营养上没什么区别，就是因为蛋白质在胃中都要变成肽。
云飞：嗯，酶对底物有严格的选择性。一种酶仅能作用于一种物质，或一类分子结构相似的物质，促其进行一定的化学反应，产生一定的反应产物。“锁-钥”模型认为，底物的形状和酶的活性部位彼此适合，像钥匙插入锁孔中，正好互相补充。
云飞：很多化学药物的有效成分都是小分子化合物，这些小分子化合物就好比一把‘钥匙’，可拿来打开与之匹配的一把‘锁’；这把‘锁’就是药物分子直接作用的对象，它通常是与疾病治疗紧密关联的某种蛋白分子，埃尔利希称为受体，我们现在称之为药物作用的靶点。
云飞：问题来了，因为绝大多数针对靶点的药物并不是天然存在的，所以在生物化学和分子生物学没有发展成熟以前的很长时间里，发明一种新的化学药的过程就好比是为一把没有钥匙的锁去配一把钥匙。那么，怎么样才可以配出这样一把“钥匙”呢？这些具有疗效的小分子化合物是怎样被发明出来的呢？当一把锁没有钥匙，而且不知道它的内部构造时，要想造出一把钥匙能够说是十分困难的，如同蒙着眼睛配钥匙。
到底什么钥匙才能打开这把锁，钥匙的尺寸和齿形应该是怎样的呢？在具体药物研发中的问题是小分子化合物需要有怎样的化学结构才能成为药？一个直接的处理方法就是大规模尝试。原理其实很简单，当不知道什么样的钥匙能打开锁的时候，我们实际上可以把所有有几率存在的钥匙都造出来逐一尝试，看哪一把钥匙能打开这把锁。埃尔利希就是第一个蒙着眼睛配钥匙的“狠人”。
这得从埃尔利希对染色产生好奇说起。他表哥魏格特有一台在当时属于尖端技术的组织切片机，切出来的薄片上色非常均匀，埃尔利希第一次见到染色后的纤维组织，就注意到“只有肌纤维被染黄，而神经纤维没有染黄。”为了探寻这个答案，埃尔利希中学毕业后，利索地进了医学院，并沉迷于组织染色。
在解剖实验课上，同学们都在实验室里紧张的忙碌着。瓦尔德教授在实验室里来回地走着，并不时地指导一下学生实验。这时，他发现一个实验台非比寻常，上面布满了各种颜色，一旁的学生正起劲儿的忙碌着，手上身上，甚至脸上都沾满了染色剂。
说着，这位名叫埃尔利希的学生将试管举到了教授的面前。 瓦尔德教授仔细地看了看桌子上、试管里那些已染色的切片，赞许地点了点头。这是一个极富创意的学生，他并没有循规蹈矩，按照教授的安排做相关操作，而是自己在进行创造性的探索。
1878年，24岁的埃尔利希博士毕业，他在毕业论文中推翻了有机组织染色和染布差不多的理论。用实验根据结果得出：有机组织染色远比染布原理复杂得多， 是一种化学反应，染料和有机组织的分子结构会发生微妙的改变。另一个重要观点，也是解开他最初看到染色时的那个疑问，染料和有机组织之间的结合是有选择性的。
云飞：在当时，染色技术极大地推动了生物学发展。这里有一个小插曲。1879年，德国生物学家弗莱明把细胞核中的丝状和粒状的物质，用染料染红。在显微镜下，他观察发现这些物质平时散漫地分布在细胞核中，当细胞分裂时，散漫的染色物体便会浓缩，形成一定数目和一定形状的条状物，到分裂完成时，条状物又疏松为散漫状。1888年，这些细胞核中的物质，被命名为染色体。
埃尔利希毕业后继续追寻有机组织选择性染色的原因。在19世纪末期，为结核杆菌染色是一件很困难的事情，埃尔利希也在努力探索染色方法，他尝试了许多种染料，但都没有成功。一天晚上，他在自己的家庭实验室里工作到很晚。由于手边的染色样本实在是太多了，工作台上已经放不下了，他顺手将一些样本放在了实验室的铁炉子上，以便让这些样本尽快干燥。第二天，疲惫的埃尔利希起来晚了，当他来到实验室时，发现家里的佣人丝毫没注意到铁炉子上放着的染色样本，已经升起火来。这可急坏了他，他急忙把铁炉子上的染色样本都取了下来，放到显微镜下仔仔细细地观察。这一看，让他大吃一惊，结核杆菌都被染上了颜色！
由于加热，使颜色牢固地附着在被蜡样物质包裹着的结核杆菌上。我们大家都知道，结核杆菌的外表面附着一层蜡样物质，这一方面起到保护作用，但另一方面也使药物很难透过这层包裹到达菌体内部。这也是结核杆菌难以杀灭的根本原因。今天，这种改进后的“酸固”技术仍在使用。
在痴迷研究细菌染色的过程中，在兰格利和菲舍尔等人科研成果的启发下，埃尔利希逐渐萌生了这样的想法：“能不能找到一种染料，只与病菌结合，而不与人体正常细胞结合呢？只把病菌都杀死，而不影响正常细胞呢？”埃尔利希决心给病菌“配钥匙”，找到那种可以匹配上病菌表面的化学物质，锁定它，破坏它，达到消除病菌的目的。
想要配钥匙，先要有锁。很快，锁就出现了，它就是锥体虫。19世纪末，在非洲，流行着一种可怕的昏睡病。这种病是由于锥体虫进入血液而引发的。人一旦感染上这种疾病，就会陷入无休止的睡眠之中，甚至在昏睡中死去。
由于锥体虫也能感染小白鼠，埃尔利希和他的助手们开始用小白鼠进行实验。他们将含有锥体虫的血液，注射到健康的小白鼠体内，使小白鼠患病。然后再给小白鼠注射染料。研究小组辛辛苦苦反复实验了500多种染料后，1904年，终于发现了一种成功的化学染料试剂——锥虫红。
锥虫红可以有效地治疗感染锥体虫的小白鼠，并且无显著毒性。但接下来的实验结果却让人失望，锥虫红对于染上病的豚鼠、狗和人，没有显示任何疗效。这该如何是好呢？反复思考后，埃尔利希想到了用砷替代染料化合物中的氮。砷与氮同族，但砷的毒性比氮大得多。三氧化二砷就是大名鼎鼎的砒霜！
云飞：不需要死记硬背啊！还是讲故事、听故事。1869年，门捷列夫在彼得堡俄罗斯物理化学学会会议上发表论文，介绍了他编的化学元素表，表内依照原子量从小到大的顺序排列，元素周期表正式出现。元素周期表中每一种元素都有一个编号，这个编号称为原子序数。按原子序数递增排列，将电子层数相同的元素放在同一行，将最外层电子数相同的元素放在同一列。在元素周期表中，横行称为周期，纵行称为族。原子的核外电子排布和性质有明显的规律。氮、砷元素，同属第15族，从上到下，元素的核外电子层数依次增加，原子序数递增，金属性在增强，非金属性减弱。
埃尔利希猜想，如果将砷代替氮引入染料，也许就能得到更有效的药剂。染料分子先与锥体虫细胞结合，然后染料分子中的砷破坏锥体虫细胞，完成绝杀。染料分子不与人体细胞结合，因此不会破坏人体细胞。这就是埃尔利希的受体“锁-钥”模型。于是，他又用砷化合物进行类似的实验，根据结果得出，砷化合物真的可以破坏锥体虫。这时，一位英国医生发现一种有机砷化合物——“阿托西”（氨基苯砷酸钠）。这种化合物能够将人体内的锥体虫杀灭，并且使病人从昏睡中慢慢苏醒过来。但是结果也很惨痛——阿托西损伤视神经，会导致双目失明。这件事让埃尔利希陷入了沉思，能不能将阿托西的分子结构加以修饰，使它既能杀灭罪恶的锥体虫，又不会伤害到人的视神经呢？
埃尔利希是一位极富想象力的科学家，他能够想象出化合物的三维结构，预见大多数化学家多年以后才能认识到的东西。但是他的助手却不相信他的直觉，有些甚至拒绝埃尔利希的指导，当场辞职。但最终根据结果得出，埃尔利希的预测是准确的。埃尔利希与助手一起努力，合成了上千种阿托西的衍生物，并一一在实验动物的身上测试。终于，到了1907年，第408号衍生物对人体有效，可是，少数病人会出现严重的，甚至是致命的高血压，导致这种化合物无法推广。
埃尔利希毫不气馁，继续寻找有效的抗锥体虫的药物。但此时，另外一件事吸引了他的注意。1905年，德国两位学者萧丁和霍夫曼发现梅毒螺旋体，震惊医学界。梅毒螺旋体在细菌分类学上属于苍白密螺旋体。苍白密螺旋体形如金属刨花，长度为5-12微米，平均约8-10微米；直径小于0.2微米，一般0.09-0.18微米，有8-12个整齐均匀的螺旋，因其透明不易着色，故被命名为苍白密螺旋体。螺旋体在自然界中分布广泛，常见于水、土壤及腐败的有机物上，亦有的存在人体口腔或动物体内。
云飞：它们可不是一回事，区别挺大的。螺旋体属于细菌界，在生物学位置上介于一般细菌与原虫之间。它与一般细菌的相似之处是原核生物，具有细胞壁，以二分裂方式繁殖，对抗生素敏感；与原虫的相似之处是体态柔软，细胞壁与胞膜之间绕有弹性轴丝，借助它的屈曲和收缩能活泼运动，易被胆汁或胆盐溶解。在分类学上由于更接近于细菌而归属在细菌的范畴。螺旋菌是按形态分出的一种细菌，与球菌、杆菌并列，人丁兴旺程度在细菌家族中位列第三。螺旋超过一周的螺旋菌被称为螺旋菌，而不满一周的则被称为弧菌。螺旋菌较坚挺，弯数较少，一般为1-6周。以后我们会讲幽门螺杆菌，就是一种螺旋菌。螺旋体与螺旋菌比较而言，有弹性轴丝、体大柔软、螺旋超过6周的细菌被称为螺旋体。
梅毒的确切来源存在争议。目前仅能确定在欧洲流行前，梅毒便存在于美洲大陆。争议在于不确定梅毒从美洲传入欧洲前，是否已在欧洲存在，只是未被辨识出来。其中有“哥伦布假说”及“前哥伦布假说”两种主要的假设。“哥伦布假说”认为梅毒从美洲传播到欧洲，和哥伦布远航的船员们脱不了关系；另一种则认为其实欧洲本来就存在梅毒，只是始终没被人发现，直到哥伦布回到欧洲后，它才正式被发现。梅毒第一次在欧洲爆发的书面记录，记载于1494或1495年的意大利那不勒斯。当时法国正入侵意大利。因为有人声称是法国人传播梅毒，所以它最初被那不勒斯人称为“高卢病”。 但也因为此病是在那不勒斯投降后，才在军队中爆发开来，因此也被称为那不勒斯病。 1530年，意大利维罗纳医生兼诗人弗拉卡斯托罗发表诗作：《西菲利斯：高卢病》，描述了梅毒肆虐情形。那时的西方人，使出浑身解数对付梅毒，在医学史上留下了诡异的一笔……
16 世纪，欧洲流行一种治梅毒的“愈疮木”。这种木头又重又硬，扔一小片到水里，就能沉下去，更重要的是：它来自美洲。那时的人们相信这样的故事：神在任何疾病的发源地都会提供解药，愈疮木就是。于是商人开始炒作，鼓吹愈疮木有奇效。骑士胡滕十分推荐愈疮木。随后愈疮木的价格一路飙升，病人趋之若鹜，市场上假货泛滥。富人拿愈疮木泡鸡尾酒，穷人捡愈疮木的锯屑煮水，木屑被一煮再煮，直到无味。因为疗效不佳，常有人提出质疑。但相比其它治疗，愈疮木是口味最清淡的治疗。
梅毒病人，身上长红疮，偶尔还发烧。根据当时的体液学说，身上发红发热，说明血液太多，体液不平衡，所以得病。怎么办呢？很简单，放血！除了用刀放！还有用水蛭吸！水蛭的唾液有麻醉作用，勉强算是无痛治疗。细心的医生会在水蛭尾巴上穿根线，以防吸血时钻入体内。一次治疗，需要多只水蛭。据说，有位法国医生，在一个梅毒患者的蛋蛋上挂了 30只水蛭。法国作家福楼拜患有梅毒。曾写下这样的句子。“我被灌肠又放血，他们用水蛭治疗，我不能碰美酒佳肴，是个死人。”然而水蛭比福楼拜还惨，当时法国的水蛭都被抓绝种了，却依旧没治好欧洲人的梅毒。
“与美女共度一夜，与水银相伴一生”。阿拉伯人常用水银治疗麻风和疥疮。梅毒的症状与之类似，因此欧洲人也开始用水银。水银能杀死梅毒病菌，也能杀人。因为嫌弃药膏麻烦，人们发明了一种“蒸水银桑拿”的办法。病人被关在笼子里，下面放一口烧锅，锅里是混合了药草的水银，水银被煮沸变成气体，让身体吸收。水银治疗会让病人口水狂流，当时的解释：流口水是在向体外排毒，说明疗效很好！其实，那是水银中毒。经常使用水银，还会让人牙齿脱落、面部溃烂、精神失常，杀伤力不亚于梅毒。美国总统林肯，也被怀疑患有梅毒，有学者称，林肯每周会服用一颗含有水银的蓝色小药丸，而他晚年就有水银中毒症状。
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